复旦大学年轻团队与美国科学家联合研发MERS病毒抗体

   

人民网上海7月5日电近日，复旦大学医学分子病毒学教育部和卫生部重点实验室姜世勃教授团队与美国科学家联合研发了对中东呼吸综合征（MERS）病毒具有高抑制活性的全人源单克隆抗体(m336)。该抗体是目前针对MERS 病毒最好的候选治疗药物之一，具有极强的病毒中和活性。此前，该复旦团队已研发出具有国际领先水平的抗MERS多肽抑制剂（HR2P-M2），能有效地保护动物免受致死剂量的MERS-CoV攻击，明显降低已感染动物肺部的病毒载量。该研究成果已发表在国际著名杂志Nature Communications和传染病领域顶尖杂志Journal of Infectious Diseases。

5月29日，我国广东省惠州市出现首例韩国籍输入性中东呼吸综合征（MERS）确诊病例。截至目前，韩国确诊病例已增至179例，死亡人数达27人。作为SARS病毒的“近亲”，从2012年首次通报MERS病例以来，人类还未攻克这种病毒，其病源及传播渠道未知性与高致死性引发了民众恐慌与持续关注。

复旦大学姜世勃教授团队在2012年开始关注MERS病毒发展，当时MERS病毒才在中东地区被发现不久，受感染者人数有限，很少有人愿意在这样的“冷门”病毒上下功夫做研究。姜世勃教授带领的第一批MERS研究者平均年龄仅在30岁上下，研究从一张简单的基因序列图谱开始，团队的每位成员都在不断摸索中获得一步步突破。

核心成员陆路为了设计更好的多肽抑制剂苦思冥想。有一次在办公室盯着六螺旋晶体结构反复分析至凌晨十二点，终于设计出多种组合，回家后却突然想到有个EK位点的修改可能会获得突破，当即返回实验室，趁着灵感通宵设计出了新多肽HR2P-M2。后来证明，该多肽的设计是最优的，其可溶性相对于之前的HR2P提高了1000倍，并成为最后在动物模型上获得成功的多肽。

全人源抗体库的构建由应天雷主要完成。两个月里，他每天都要处理几百毫升人体血液，导致当时看到肉类食物就反胃。实验中有一个步骤涉及到人体RNA样品的处理，由于担心RNA易被降解，应天雷把本来需要一周多完成的实验压缩到三天内完成，其中三十多个小时没合眼的连续实验导致他患上结膜炎，双眼通红。这个抗体库后来被证明具有极高的容量和质量，从中不仅筛选到了针对MERS等病毒的高活性抗体，还筛选到针对癌症、神经退行性疾病等重要疾病的一系列高活性全人源单抗。

为了构建MERS病毒S蛋白介导的膜融合模型，在实验室攻读博士学位的刘奇经常把自己一人关在小黑屋里。眼睛长时间受到荧光刺激，出现了“飞蚊症”症状。25岁的博士生夏帅当时每天都在检测新设计合成的新多肽抑制剂的活性，有一个多星期时间完全泡在实验室，晚上睡觉也只拿一块从实验室角落翻出来的瑜伽垫作床。

如今，功夫不负有心人。复旦团队所设计的HR2P-M2多肽目前正在进行更加深入的动物实验，同时，团队正在对m336抗体进行改造，使其具有更好的ADCC效果，目前该成果正准备申请国家专利。

多年来，抗病毒药物及疫苗研发经验使得姜世勃教授团队能够迅速预测MERS病毒上对其功能至关重要的关键结构域：受体结合区域和S2融合六螺旋区域。他们做出大胆预测，即针对这些结构域开发的抗体药物和多肽药物将会具有很好的抗病毒活性。在多肽抑制剂的研究中，团队利用在HIV类似药物上的研发经验，快速建立了MERS病毒进入抑制剂的研发模型和一系列分析手段，从而很快找到了六螺旋区域，并设计出了相关多肽抑制剂。

与美国合作者共同研发的m336抗体，让复旦团队长期以来的默默奋斗展现于世人面前。有团队成员透露说，有关多肽抑制剂的研发灵感和实际工作、动物实验中的灵感等，主要都来自国内团队。只是因为美国合作者持有相关的动物模型资源，而国内尚无MERS的活病毒，他们才成了研究的第一单位。在姜世勃看来，“国际合作的主要意义在于优势互补，在各自发挥所长的情况下，高效开展工作，就能在短时间内取得最大的突破。”（黄杨子 姜泓冰）

 

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